暨大费嘉教授团队利用单细胞技术揭示RalA GTPase调控造血干细胞自我更新和促进慢性粒细胞白血病的发生
慢性粒细胞白血病（CML）是一种影响血液及骨髓的恶性肿瘤，其特征性的蛋白是BCR-ABL1，具有很强的酪氨酸激酶活性。伊马替尼是CML的临床一线治疗药物，通过抑制BCR-ABL1蛋白激酶活性可以达到治疗目的，但是长期的临床用药会产生耐药性，其中白血病干细胞是耐药的源头之一。RAS家族的RalA是细胞物质转运、细胞增殖、细胞迁移、细胞凋亡、癌症发生等信号途径的重要调节蛋白，也是CML治疗的潜在新靶标。
近日，基础医学与公共卫生学院费嘉教授团队于在InternationalJournalofBiologicalSciences杂志在线发表研究论文Single-cellresolutionrevealsRalAGTPaseexpandinghematopoieticstemcellsandfacilitatingofBCR-ABL1-drivenleukemogenesisinaCRISPR/Cas9geneeditingmousemodel。在白血病动物模型上证实RalA促进CML的发生。
在这项研究中，团队首先构建了RalAGTPase过表达的基因工程因鼠，并使用单细胞转录组技术检测RalA过表达对正常小鼠骨髓造血干/祖细胞自我更新的影响，发现RalA过表达显著促进小鼠骨髓中造血干细胞（HSC,Lin-FVS780-Sca1+c-kit+CD34-Flk2-）、多能祖细胞（MPP,Lin-FVS780-C-KIT+Sca+CD34+Flk2+）和粒细胞-单核细胞祖细胞（GMP,Lin-FVS780-Sca1-c-kit+CD34+CD16/32+）的比例。进一步通过免疫沉淀结合分子模拟对接技术发现RalA在CML中发挥功能是通过RAC1蛋白实现，证实了RalA促进CML的发生。
该研究的意义在于发现了CML干细胞自我更新的新靶点RalA，并进一步发现其通过RAC1蛋白结合发挥作用的新机制；为临床使用RalA抑制剂治疗CML耐药提供了理论依据。
论文共同第一作者为暨南大学博士研究生阴钊、硕士研究生苏睿、硕士研究生王秀元和暨南大学第二临床医学院（深圳市人民医院）博士后葛岚岚，暨南大学费嘉教授、深圳技术大学药学院博士后张科达、上海市第九人民医院血液科博士邓兰为共同通讯作者。
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